糖尿病 神経障害 活性酸素

DNAの二重らせん構造を解明し1962年にノーベル賞を受賞したジェームズ ワトソン博士は、現在は85歳になっているが、最近は糖尿病に深い関心をもっている。2型糖尿病の因果関係に関する新たな仮説を発表し、医学誌「ランセット」のカバーストーリーとして紹介された。

運動をするとなぜ体内で活性酸素が増えるのか

ワトソン博士によると、糖尿病、認知症、心血管疾患、がんの一部は、「活性酸素種」(ROS)と呼ばれる酸化物質が体内で十分に生成できないことに起因している。これを治療するために、運動の役割を理解することが重要だという。

ヒトは体内でエネルギーを使うときに、酸素を利用する。呼吸によって体内に取り込まれた酸素の一部は、不完全に還元され、不安定で、多くの物質と反応しやすい「活性酸素」に変化する。この活性酸素は細胞を傷つけ、老化、がん、動脈硬化、その他多くの疾患をもたらす重要な原因となる。

2型糖尿病の原因のひとつとして考えられているのは、過剰な細胞内の酸化反応が炎症を引き起こし、そのため膵臓組織中の細胞に傷害をもたらすというものだ。これらの細胞の適切な機能を十分に理解することが、血糖値を正常に維持するために重要となる。

ワトソン博士は、医学・分子生物学分野の多くの研究で報告された事実にもとづき、これに代わる新しい考え方を数年間にわたり探し求めてきた。

活性酸素は、誰にでも日常生活をおくっているだけで体内で代謝される産物のひとつで、人間が生命活動を維持する上で必ず発生する物質だ。活性酸素は主に呼吸によって体内に取り込まれた酸素が代謝される際に発生するため、多くの酸素を取り込む必要のある運動時には、大量の活性酸素を体内に発生させることになる。

活性酸素が増えすぎる点のみに着目すると、活性酸素の発生を促進する運動が高血糖の人にとってなぜ有益なのかを説明するのは難しい。そこで、ワトソン博士が考えたのは「根本的な原因は、生物学的な酸化物質の“過剰”ではなく“不足”だという」という新しい説だ。

酸化物質と抗酸化物質は体内で“微妙なバランス”をつくっている

健康な人でも酸化ストレスの影響を受けるが、糖尿病があるとさらに強く酸化ストレスが上昇することが知られている。特に膵臓は酸化ストレスによる攻撃をうけ炎症を起こしていることが多い。

2型糖尿病の治療では、患者が糖尿病を発症したと診断すると、医師は必ず運動療法を勧める。メトホルミンのような血糖降下薬で治療を始める前でも、運動が効果的であることを経験的に知っているからだ。

ワトソン博士は、運動が糖尿病の人にとってどのような作用をするのかを、化学的な酸化還元反応を手がかりに解明できると考えた。「体の細胞は、酸化物質と抗酸化物質なしでは生き残ることができず、この2つには“微妙なバランス”がある」と、ワトソン博士は言う。

運動をすると、活性酸素種(ROS)と呼ばれる分子の酸化物質が大量に作り出されるが、小胞体(ER)と呼ばれる細胞器官で、酸化物質である過酸化水素はタンパク質を安定化する化学結合(ジスルフィド結合)を作る際に役立っている。

「小胞体に十分な酸化物質がないと、タンパク質は変形し機能できなくなり、膵臓に害を与える炎症を引き起こする。それによって、時に2型糖尿病を発症することがある」と、ワトソン博士は説明している。

体内での酸化を促進する運動は、血糖値が高くなっている糖尿病患者に、薬物療法と同じくらいの有益な効果をもたらす。

「私は医師ではないが、運動療法の有用さについて、新しい視点を提供する斬新なアイデアをもっている。運動には、体内で有用で機能的なタンパク質を増やす働きがある。しかし、中には運動を思うようにできない患者もいる。どうすれば運動をできるようになるかを解明するために、新たな研究を進める予定だ」と述べている。

激しい運動をしているアスリートが抗酸化サプリメントを大量にとると、運動の効果が減少することがある。安易なサプリメントの利用は有害である可能性があると、ワトソン博士は指摘している。今後はコールドスプリングハーバー研究所(ニューヨーク州)で、運動療法と活性酸素に関する学術会議を開催する予定だという。

 

SGLT1/2阻害薬のLX4211は2型糖尿病患者の心血管リスクを低減する

2012/11/8

Dallas diabetes and endocrine centerのJulio Rosenstock氏

2型糖尿病患者において、ナトリウム・グルコース共輸送体sodium glucose transporterSGLT)1/2阻害薬であるLX4211は、収縮期血圧や体重、血糖コントロールなど複数の心血管イベントのリスク因子を改善できることが示された。胃腸、泌尿生殖器の有害事象についても良好な結果だった。Dallas diabetes and endocrine centerのJulio Rosenstock氏らが、11月7日までロサンゼルスで開催されていた第85回米国心臓協会・学術集会(AHA2012)で発表した。

主に小腸に存在するSGLT1は、食事からのグルコース吸収と腎臓での糖再吸収を行う。一方、ほぼ全てが腎臓に存在するSGLT2は、腎臓での糖再吸収のみを行う。SGLT2阻害薬は、尿への糖排泄を促進するため、2型糖尿病患者の血糖値を低下させる。SGLT2阻害による血糖コントロールの改善は、低血糖のリスクを伴うインスリンに依存しないことも特徴だ。SGLT1及びSGLT2を阻害するLX4211は、臨床試験や2型糖尿病患者の短期試験において、消化管からの糖吸収を低減し、尿中へのグルコース排泄を促進することが示されている。

今回Rosenstock氏らは、メトホルミン単独療法で十分なコントロールができなかった2型糖尿病患者に対し、LX4211もしくはプラセボを投与し、LX4211の用量ごとに有効性と安全性を検討した。

対象は、年齢が18~75歳、BMIが45kg/m2以下、HbA1c値が7%以上10.5%以下で、メトホルミンで加療中の2型糖尿病患者299人とした。はじめの2週間でスクリーニングを行い、LX4211 75mgを1日1回投与する75mg qd群(59例、56歳、女性42%、BMI 33.4kg/m2、体重96.2kg、HbA1c値8.0%)、200mgを1日1回投与する200mg qd群(60例、56歳、女性72%、BMI 34.2kg/m2、体重95.6kg、HbA1c値8.3%)、200mgを1日2回投与する200mg bid群(60例、56歳、女性52%、BMI 32.8kg/m2、体重95.0kg、HbA1c値8.4%)、400mgを1日1回投与する400mg qd群(60例、56歳、女性52%、BMI 32.7kg/m2、体重91.4kg、HbA1c値8.1%)、プラセボを投与するプラセボ群(60例、55歳、女性57%、BMI 32.2kg/m2、体重90.6kg、HbA1c値7.9%)の5群に割り付けた。治療は12週間行い、その後2週間のフォローアップを実施した。12週後までに、75mg qd群で7例、200mg qd群で6例、200mg bid群と400mg qd群で5例、プラセボ群で7例が中断した。

主要有効性アウトカムは、ベースラインから12週後までのHbA1c値の変化とした。結果、HbA1c値はプラセボ群に比べ治療群全てで有意に低下した。最も低下したのは400mg qd群で、次が200mg bid群(ともにP<0.001)、200mg qd群、75mg qd群(P<0.005)と用量が多いほど低下した。

投与1日目の24時間尿糖排出は、プラセボ群に比べ200mg qd群において有意に増加した(P<0.05)。さらに、200mg qd群の12週後、200mg bid群の1日目と12週後、400mg qd群の1日目と12週後では、いずれもプラセボ群に比べ有意に増加した(P<0.001)。

12週後の体重は、200mg bid群が最も低下しており、次が200mg qd群、400mg qd群(いずれもプラセボ群と比べてP≦0.001)、75mg qd群の順だった。

12週後の収縮期血圧は、用量が多いほど低下した。特に、200mg bid群と400mg qd群はプラセボ群に比べ有意な低下が認められた(P<0.05)。

HDLコレステロールがベースラインに比べ12週後に有意な増加を見せたのは、75mg qd群、200mg bid群、400mg qd群(いずれもP<0.05)だった。LDLコレステロールは、12週後で有意な変化を認めなかった。

有害事象については、少なくとも1つの有害事象を有する割合が、75mg qd群で66.7%、200mg qd群で60.0%、200mg bid群で61.7%、400mg qd群で57.6%、プラセボ群で66.7%だった。有害事象による中止例は、75mg qd群で1.8%、200mg qd群で1.7%、400mg qd群で1.7%、プラセボ群で1.7%と良好だった。胃腸、泌尿生殖器の有害事象も良好だった。全死因死亡は全群で発生しなかった。

これらの結果からRosenstock氏は、「SGLT1/2阻害薬のLX4211は、2型糖尿病患者において、インスリンに依存せず、複数の心血管イベントのリスク因子を改善できることが示された」と結論し、「尿糖排泄量は200mg1日1回投与で水平状態に達したため、さらなる用量反応の改善はSGLT1阻害によって向上することが示唆された。今後は、心血管への影響や代謝の変化、安全性と耐性の関連を判断するための長期試験を行う必要がある」などと考察した。

インシュリン薬害

糖尿病の原因、直し方

3大合併症はインシュリン注射の副作用からおきる。

糖尿と腎臓病は無関係

糖質とると活性酸素が増え、コレストロールガ増え動脈硬化ニナル。

糖質制限の薬、アクトス、メトホルミン

糖質制限すると、ケトン対上がる。

糖尿病腎症ナシ、線虫、老化はインシュリン、酸化体質

活性酸素、臓器障害はじまる。ケトン対の減少が原因、インシュリンの慢性毒性、

活性酸素が原因、のぞくこと。

はじめにインシュリンありきで、腎臓、そのたの臓器障害おきる。

腎臓、臓器障害はインシュリンが原因。

AC,クレアチヌン半反例

SGLT-I阻害薬、動脈硬化、血圧下がる、癌にも有効

活性酸素のけると白内障なおる。

 

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