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安保徹先生「がんの謎が解けた！鍵はミトコンドリアにあった！」ワールドフォーラム「統合医学を結ぶ！」シンポジウム

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てんかんの症状は、そもそも何が原因で起こるのでしょうか。また、どのくらいの割合で発症し、治る可能性はどの程度あるのでしょうか。てんかんの原因と、発作が起こる仕組みについてわかりやすく説明します。

「てんかん」とは

てんかんは、年齢や性別など関係なく、誰にでも発症する可能性がある脳の病気です。

症状としては、身体が誤作動を起こし、手足がつっぱる、意識をなくしてボーっとするなどの症状が繰り返し起こります。これは、脳の信号がいきなり激しい混乱を起こし、正しい情報の伝達ができなくなるために引き起こされます。

てんかんを発症している方でも、発作が起きていない時は、健康な方と変わらない生活を送ることができます。

てんかん患者の約80％は、薬によって発作を抑制することができるとされています。薬で発作を抑えることができないてんかんを「難治性てんかん」と呼び、専門家による対応が必要になります。また、原因が明らかな場合は外科手術で治療できる場合もあります。

てんかんの発作は何の前触れもなく突然起こることがあります。そのため、日常生活の中で突然大怪我をおってしまう可能性があるのです。たとえば、熱湯の入ったコップを落とす、歩道を外れふらふらと車道を歩くなどが考えられます。患者本人も周囲の方も、てんかんについてよく理解することが大切です。

てんかんの原因

てんかんは繰り返し発作が起こる脳の病気ですが、その原因により「特発性てんかん」と「症候性てんかん」に分類されます。

特発性てんかん（脳に明らかな病変がみられない）

原因が不明のてんかんです。症例の一部では遺伝的な原因があるとされていますが、不明な点が多くまだ研究途中の分野です。

症候性てんかん（脳に明らかな病変がみられる）

脳になんらかの障害や傷がつくことによって起こるてんかんです。小児性のものは生まれつき脳に障害がみられる場合や、出産時に脳に損傷をきたした場合、乳幼児期にケガをしたり、髄膜炎や脳症などの感染症が原因で脳の一部が損傷して発症する場合があります。成人後に起こるものは頭部の外傷、脳の血管障害や腫瘍、などが原因となります。また、認知症と診断された方のなかに、てんかんの場合があるので専門の医療機関を受診されることをおすすめします。

てんかんを発症しやすい年齢と確率

てんかんは日本の人口1,000人のうち5〜10人（0.5〜1％）にみられ、珍しい病気ではありません。発症する年齢は脳の発達が不完全な時期である3歳以下がもっとも多く、成人になると発症する数は減少します。しかし、65歳以上の高齢になると脳血管障害や脳腫瘍、アルツハイマーなどが原因で再び発症の確率が増加します。高齢者になってから発症したてんかんを「高齢発症てんかん」と言います。

てんかんは、以前は不治の病とされていましたが、医学の発達によって現在ではてんかん患者の約80％以上は薬の服用や手術で治る、または薬によって発作をコントロールすることができる病気になりました。

てんかん発作の起こるしくみ

人間の体には常に微弱の電流が流れています。この電流を利用して神経を経由し電気信号を送り、体内でさまざまな情報を伝達しています。てんかんの症状とはこの電流がショート（異常放電）して電気信号が乱れ、正しい情報が送れなくなった状態とイメージするとわかりやすいでしょう。

てんかんの発作にはいろいろな種類がありますが、患者ごとに異常放電を起こす脳の部分は毎回同じなので、患者１人の起こす発作はいつもほぼ同様です。脳のどの部分で異常放電が起こっているかによって「前頭葉（ぜんとうよう）てんかん」「頭頂葉（とうちょうよう）てんかん」「後頭葉（こうとうよう）てんかん」「側頭葉（そくとうよう）てんかん」と4つに分類され、それぞれ現われる症状に特徴があります。

てんかんの発作の種類

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てんかん患者に特別食の感想を聞く栄養士（右）と医師（静岡市葵区の静岡てんかん・神経医療センター）

　難治性てんかん患者を対象に、糖質摂取を極端に減らした「てんかん食」による治療が４月、保険適用された。約100年前に考案され、抗てんかん薬の登場で廃れかけたが、薬が効かない患者への有効性が再評価された。ただ厳しい食事制限を生涯続けなければならず、患者や家族の負担は大きい。対応した食材をどう確保するかも課題だ。

　「ふらつきなど発作症状が減り、受け答えもはっきりしてきた」。静岡てんかん・神経医療センター（静岡市葵区）に入院する息子（30）が今秋からてんかん食を始めた母親は喜ぶ。

幼少時から発作に悩み、薬でも症状を抑えきれない。「卒倒することもあり、目が離せなかった」。息子にとって食事は数少ない楽しみ。「好きに食べさせたい」と始めるかどうか悩んだが、今は「好物のフライドチキンも（糖質制限のため）衣を減らせば食べられそう」と前向きだ。

■病院の負担減少

同センターは特別食の提供や家族への栄養指導を手掛けてきたが、費用は持ち出しだった。４月の診療報酬改定で加算がつき、指導料も得られるように。負担は減り、取り組みやすくなった。これまで試したのは計約90人。今井克美医師は「薬が効かず、手術できない患者らの３～５割で効果が期待できる」と話す。

てんかんは脳神経の興奮などで起きる発作の総称だ。手足がぴくっと動くなどの軽い症状から、意識を失う重い症状まである。年齢を問わず発症し、患者は推計約100万人。２～３割は薬でコントロールできない難治性で、てんかん食は主にこうした人向けだ。

糖質を１食数グラムから数十グラムに抑え、体内で「ケトン体」が生成される状態にするため、ケトン食とも呼ばれる。詳しいメカニズムは未解明だが、脳が糖質の代わりにケトン体を栄養源に活動するようになり、発作が減ると考えられている。

砂糖類をはじめ、ご飯やパンなどの穀類、イモなどの根菜は糖質が多く、ほとんど食べられない。治療中はずっと制限が必要で、誤って糖質を取り過ぎると効果が失われる恐れがある。

脂質でカロリーを補うため、１品で大さじ１、２杯の油を使う場合もある。年齢や症状に合わせ内容を検討し、調理では栄養素を厳格に計算。小児なら成長に応じた配慮も必要だ。

■メニュー作り支援

同センターでは１カ月前後の入院でてんかん食に慣れてもらう。その後は家庭での継続が必要だが、竹浪千景管理栄養士は「脂っこいため食べにくい。調理をする家族の負担は決して軽くはない」と指摘する。基本レシピを紹介、食材を替えれば様々なメニューを作れるようにしているほか、パソコンで栄養を計算できる独自ソフトも提供する。

ただ保険適用されたとはいえ、こうした医療機関は少ない。精通した医師、栄養士らがチームを作って治療に当たる医療機関は全国で10カ所にも満たない。

てんかん食は1920年代に欧米で考案されたが、抗てんかん薬の登場で提供が減った。「古い治療法」「栄養バランスの悪い食事を与えるのは問題」と考える関係者も多い。このため医師向け研究会などで普及に取り組む動きもある。

対応する食材をどう確保するかも課題だ。多くが小麦粉代わりに使える特殊粉ミルク「ケトンフォーミュラ」をレシピに採用しているが、製造するのは国内で明治１社のみ。登録した患者に無償提供しているものの、国の補助金は限られ、製造コストは大きい。災害などで生産が止まれば、治療が続けられなくなる恐れもある。

最近はダイエットのため糖質制限が注目され、「糖質ゼロ」をうたったり、糖質量を細かく表示したりする市販品が増えた。竹浪栄養士は「以前に比べ、市販品をメニューに取り入れやすくなった」と歓迎する。

小児患者は学校給食にも気を使う。「ケトン食普及会」の元会長、松戸クリニック（千葉県松戸市）の丸山博院長は「学校や保育所には弁当を持参する患者が大半。食物アレルギーへの対応は進んだが、てんかんへの配慮も検討してほしい」と話す。

◇　　　　　◇

■拠点病院、８都道府県　専門医療の提供急務

てんかん医療は精神科、神経内科、小児科など多くの診療科がかかわるが、専門医は全国で約600人にとどまる。専門医が１人のみの県もあり、患者が地元で専門的な治療を受けられない場合もある。高齢者の発症が目立ち、ますます高齢化が進む中で提供体制の整備が課題だ。

厚生労働省は昨年度から３年間のモデル事業として「てんかん地域診療連携体制整備事業」を開始。都道府県が１カ所ずつ「診療拠点病院」を指定し、地域のてんかん医療の質向上を目指す。

拠点病院には「診療支援コーディネーター」の配置が必要で、患者からの相談に応じるほか、地域の医療機関同士の連携強化にも取り組む。

ただ11月末時点で拠点病院の指定は８都道府県にとどまる。同省精神・障害保健課は「指定が広がるよう支援を続ける」とする。

「てんかん」は意外と身近な病気

人間の脳には100億本以上の神経細胞（ニューロン）が集合し、常に他の細胞から情報をうけとったり、情報を提供したりしています。

脳内の電気信号が何らかの原因で乱れると、脳は適切に情報を受け取ることや、命令ができなくなり、体の動きをコントロールできなくなります。「てんかん」は、大脳のニューロンを一定のリズムで流れる電気信号が、突発的に過剰に放出されることで、いきなり痙攣、ひきつけ、意識障害などの発作を起こす神経疾患です。

日本人の約1％が「てんかん」を持つと言われ、全国に約100万人の患者がいると考えられています。発作の頻度はさまざまで、一生のうちに数回しか起こらない人もいれば、毎日何回も発作がある人がいます。患者の約80%は18歳以下で、3歳以下がもっとも多く、成人になると発症者は減少しますが、60歳を超えると増加する傾向にあります。

慢性化するてんかんには、食事療法

てんかんの治療は「抗てんかん薬」による薬物治療が一般的です。抗てんかん薬は、脳の異常興奮を抑制する薬で、ニューロンの興奮を抑えたり、興奮が拡がらないようにする働きがあります。薬物治療によって、てんかん患者の約60％は発作が消失し、約20％は発作が4分の1以下に減少しています。

処方された薬をきちんと飲んでいれば、発作はほとんど起きません。しかし、薬をきちんと飲んでいるにもかかわらず、てんかん患者の約30％は発作が抑えられず、慢性化することがあります。「難治性てんかん」と呼ばれる状態です。

薬の効果が見られない難治性てんかん患者には、食事療法を勧められることがあります。なかでも「ケトン食」は抗てんかん作用を持つ食事療法の1つとして、1995年以降アメリカで急速に普及している治療法です。ケトン食治療によって、難治性てんかん患者の約50%の人は「発作頻度が半分以下に減少した」と報告されています。

厚労省も認めた「ケトン食」とは

ケトン食療法は、1921年に開発され、95年経った現在も難治性てんかんの治療法として使われています。なぜ、ケトン食がてんかん発作を抑えることができるのか、そのメカニズムは、いまだ完全には解明されていません。そのため、日本ではあまり普及していないようです。

しかし、厚生労働省は今年（2016年）からケトン食を「てんかん食」として認可しています。小児を対象とした臨床研究では、ケトン食療法はてんかんのあらゆる発作型に効く可能性があるという結果が出ています。

ケトン食は、糖や炭水化物の摂取を極力減らし、脂質を増やした食事です。脂肪が分解されて作られる「ケトン体」という物質が、ニューロンに作用して抗けいれん作用をうながします。てんかん発作に効果があるとされています。

ご飯・パン・麺類・芋類は糖質が高いので摂らないようにします。糖質の1日摂取量は40g以下が目標です。1回の食事で糖質が20gを超えないようにします。ご飯1杯（約150g）には約50g、食パン1枚では約20gの糖質が含まれます。また、蛋白質は体重1kgにつき1〜2gを目安に摂取します。

1ヶ月続けて効果があらわれる

アメリカの女優メリル・ストリープさんが、1997年に主演した「誤診（原題：first do no harm）」という映画は、てんかん患者の家族を描いた物語です。

難治性てんかんの幼い息子が、抗てんかん薬の副作用に苦しみ、やつれていくなか、医師からは「もはや脳外科手術をするしかない」と告げられます。淡々と手術の後遺症を説明する医師に、母親のメリル・ストリープさんは手術への同意をためらいます。

彼女は手術を拒み、図書館で医学書を読みあさります。さまざまな困難を克服しながら、最後はジョンズ・ホプキンズ大学病院で検証されていた「ケトン食療法」を試します。やがて治療は成功し，息子のてんかん発作は消えてなくなります。

この映画は実話に基づく話といわれています。映画には、ケトン食療法でてんかんが完治した患者が、何人も役者として出演しています。監督のジム・エイブラハムズ氏は、息子の難治性てんかん発作を「ケトン食療法」で克服しています。

ケトン食の効果は1ヶ月続けたあたりからあらわれます。専門医の定期検診で意見を聞きながら、約2年続けるのが一般的です。やがて、てんかん発作がおさまってから、段階的に食事制限をゆるめていくのがよいでしょう。

https://medicalnote.jp/contents/160915-001-CU　より～

ミトコンドリア病とは－ミトコンドリアの機能低下が糖尿病や難聴などさまざまな症状を引き起こす

• #ミトコンドリア病

• インタビュー
• 公開日：2016/09/22
• 更新日：2017/02/22

後藤 雄一先生国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター メディカル・ゲノムセンター長／神経研究所 疾病研究第二部 部長／ トランスレーショナル・メディカルセンター 副センター長／病院 遺伝カウンセリング室医長・臨床検査部遺伝子検査診断室医長（併任）／東邦大学 客員教授／ 早稲田大学客員教授 ／東京医科歯科大学 連携教授／ 東京大学医学部 非常勤講師／ 信州大学医学部 非常勤講師 ／横浜市立大学医学部 非常勤講師 ／川崎医療福祉大学 非常勤講師／ お茶の水女子大学 非常勤講師

ミトコンドリアは私たちの体を構成する細胞の中で活動に必要なエネルギーを作り出しています。このミトコンドリアの機能が障害され、細胞の働きが悪くなることによって起きるさまざまな症状を総称して「ミトコンドリア病」と呼んでいます。厚生労働省の難治性疾患研究班「ミトコンドリア病の診断と治療に関する調査研究班」の研究代表者であり、国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター メディカル・ゲノムセンター長の後藤雄一先生に、ミトコンドリア病についてお話をうかがいました。

ミトコンドリアとミトコンドリア病－ミトコンドリアの働きとは？

最も重要な働きは細胞の活動に必要なエネルギーを作りだすこと

ミトコンドリアは細胞のひとつひとつにそれぞれ数百個ずつ存在し、さまざまな働きをしています。しかし、もっとも重要な働きは細胞の活動に必要なエネルギーを作り出すということです。

ミトコンドリア病とは、ミトコンドリアに異常が生じることで機能が障害され、細胞の働きが悪くなってさまざまな症状が現れることをいいます。体のどの部分のミトコンドリアにどれくらい異常が生じるかによって症状が大きく異なります。

ミトコンドリア病の原因－DNAの変異によってミトコンドリアの機能が障害される

ミトコンドリア病の原因はDNAが変化することによる遺伝子変異です。これにはミトコンドリアDNAの変異である場合と、核DNAの変異である場合の2通りがあります。DNA（デオキシリボ核酸）には私たちの体を形づくるために必要な情報が入っていて、そのひとつひとつが遺伝子と呼ばれています。

核DNAはミトコンドリアDNAの働きにもかかわっています。ミトコンドリアに必要なタンパク質のうち約1,500種類が核DNAの情報をもとに作られ、13種類がミトコンドリアDNAの情報をもとに作られますが、ミトコンドリアDNAは核DNAのおよそ10倍も変異が起こりやすいといわれています。

ミトコンドリア病を引き起こすミトコンドリアDNAの変異でもっとも代表的なものは3243変異と呼ばれるものですが、他にも多くの変異が見つかっています。そして現在は新しく核DNAの遺伝子異常の変化が次々に見つかってきています。

ミトコンドリア病の症状－ミトコンドリアの機能異常は糖尿病などさまざまな病気にかかわっている

疲れやすさ・精神症状・糖尿病などもミトコンドリア病の症状のひとつ

ミトコンドリア病は、エネルギーを多く必要とする脳や筋肉などに特に症状が出やすいことから「ミトコンドリア脳症」「ミトコンドリア脳筋症」とも呼ばれています。しかし、体のどの部分で症状があらわれるかは症例によってさまざまです。

また、パーキンソン病など、これまで別の神経疾患であると考えられていたものが実はミトコンドリアの機能異常を背景にして起こっているということがわかってきました。したがって、どこまでの範囲をミトコンドリア病と呼ぶべきなのかということ自体、狭く考えるか広く考えるかによってかなり変わってきます。疲れやすさ・精神症状・糖尿病などもミトコンドリア病の症状のひとつですし、老化現象も広い意味ではミトコンドリアの機能異常が関係しているといえます。

しかし、ミトコンドリアの機能異常全般をミトコンドリア病としてとらえるとあまりにも範囲が広すぎます。診断がついていないだけで、実はミトコンドリアの異常が隠れているという方はたくさんいらっしゃると考えられます。したがって、一般的にはミトコンドリアの細胞内でのさまざまな働きの中でもっとも重要なエネルギーを作り出すというところを中心に考え、エネルギーの産生低下によって起こる病気を総称して「ミトコンドリア病」と呼ぶようにしているのだと理解していただくとよいでしょう。

ミトコンドリア病の患者さんはどれくらいいるのか－ミトコンドリア病の診断基準とは

日本では認定基準が設けられているが診断基準ではない

ミトコンドリア病は国から難病に指定されていて、平成24年度医療受給者証保持者数は1,087人となっています。これを患者数ととらえるとけっして多いわけではありません。つまり、代表的な遺伝子変異である3243変異やその他のミトコンドリア異常を持っている方がたくさんいらっしゃる中で、ごく一部の方しか発症していないということです。

しかしながら、患者さんがどれくらいいるのかというのは非常に難しい問題です。今のところミトコンドリア病の診断基準には全世界的に定まったものがありません。日本では国が医療面の支援をするために認定基準を設けましたが、現在それは診断基準としては用いられていませんし、その基準に基づいて疫学調査を行ったわけでもありません。

たとえばフィンランドやイギリスでは、数万人を対象として3243変異を持っている人たちがどれくらいいるのかということを調べた疫学調査があります。それらをみる限り、ミトコンドリア異常を持つ人たちが相当多いであろうということはいえます。

もちろん、ミトコンドリア病の遺伝子変異は3243変異だけではありませんから、それだけを判断基準にするというのはまったく現実的ではありません。しかもエネルギー産生の低下を客観的に評価するような指標もありません。たとえば血液検査で数値を見ればわかるというようなものではないため、診断は困難です。

ミトコンドリア病は診断基準を作るのが難しい

変異があっても発症しない方はたくさんいらっしゃいます。ミトコンドリアDNAの場合は核のDNAとは異なり、ひとつの細胞に数百から数千ものコピー（複製）が入っています。そのうちの一部に変化があったとしても何も細胞には影響がなくて病気を発症しない、しかし遺伝子検査をすると変化をもったDNAが見つかるという方がいらっしゃいます。遺伝子の変化が見つかるということと病気であるということはまったく違います。その点がミトコンドリア病の診断において、非常に難しい部分となっています。

ミトコンドリア病にはさまざまな臨床症状があるため、どの臓器を中心にみていくのかという点も含め、全体でひとつの診断基準を作ることが難しくなっています。ミトコンドリア病は症状の現れ方によっていくつかの病型に分類されているため、病型ごとにそれぞれの診断基準を個別に作ったほうがしっかりとした診断基準ができるという面があります。現在は新しく診断基準を作成すべく、議論を重ねながら見直しを行っているところです。

ミトコンドリア病の分類－Leigh（リー）脳症など症状の現れ方によってさまざまなタイプに分類される

ミトコンドリア病で最も多いのはMELAS（メラス）

ミトコンドリア病はその症状の現れ方によってさまざまなタイプ（病型）に分類されます。代表的なものは次のとおりです。

• MELAS（メラス）：急激な意識障害や運動麻痺など、脳卒中に似た症状を伴う
• MERRF：自分の意思と関係なく筋肉が動く「ミオクローヌス」症状を伴う
• CPEO（Chronic progressive external ophthalmoplegia; 慢性進行性外眼筋麻痺症候群）：目の周りの筋肉が麻痺して眼球を動かせなくなる
• Leigh（リー）脳症：乳幼児期に発症することが多く、精神運動発達遅滞・けいれん・筋緊張や筋力の低下などの症状がみられる

たとえばミトコンドリア病で一番多いMELAS（メラス）という病気は脳卒中を起こすとされていますが、MELASの原因となるミトコンドリア遺伝子の変異を持っていても、大部分の方は脳卒中を発症することはありません。遺伝子変異を持っている方はたくさんいらっしゃるのですが、実際に脳卒中になる方は少ないのです。

しかも、なぜ脳卒中になるのか、どのような場合になるのかということがまったくわかっていません。外来に来られる患者さんやご家族の方には脳卒中を心配されている方が多いのですが、わからないことをあまり心配しすぎないほうがよいのではないかということをお話しするようにしています。

症状が軽い患者さんは普通に生活を送っている

インターネットなどではどうしても症状が重い患者さんの情報が目につくことが多いのですが、症状が軽い方は普通に生活していますから、ご自分から何かを発信するということはありません。その結果、外来に来られる方は重症例の情報だけを持って不安を抱えた状態で来られています。しかし病気が発症するかどうか、症状が重いか軽いかということは今の研究段階ではまったく予想がつきません。ですから、外来に来られる方の多くが過度に心配しているという状況があります。

脳や心臓など大事な臓器に関しては、定期検診を受けて早めにその異常をチェックし、できるだけ早く対処するようにしたほうがよいということをお話ししています。だからといって過度に心配をして運動もしないなど、日常生活の中でむやみに制限を設ける必要はないと考えていますが、それも実際のところ個々の症例によって異なってきます。

ですから、ミトコンドリア病をよく診ている専門の先生に診てもらうということが重要です。我々の研究班でも、今後はミトコンドリア病を診ることができる専門医を全国に配置できるよう取り組んでいかなければならないと考えています。

ミトコンドリア病の症状はどのような経過をたどるか

あらゆる可能性があり予測は困難

ミトコンドリア病の経過は、急性に現れる場合・ゆっくり症状が現れる場合・ゆっくり改善する場合・ほとんど変わらない場合など、あらゆる経過がありうるため、将来の予測は困難です。

たとえばミトコンドリア病の病型のひとつにLeber病（レーベル遺伝性視神経症）という視神経が障害される病気があります。この病気は発症すると急速に悪くなって失明に近い状態に進行しますが、2年以内に徐々に視力が回復するケースが数パーセントの割合でみられます。治る方と治らない方では何が違うのかということも研究されていますが、まだわかっていません。

ミトコンドリア病は病型によっても異なりますが、急激に症状が進み、乳児のうちに亡くなるような重篤な例もあれば、60～70歳で初めて病気がわかる方もいらっしゃいます。ですから、診ている診療科もまちまちで、新生児であれば小児科医が診ていたり、高齢で発症した方は老年科の医師が診ている場合もあります。そういった状況があるため、疾患の全体像を把握することがなおさら難しくなります。

ミトコンドリア病の検査

ミトコンドリア病の検査は、「どのような症状が出ているかを調べる検査」と「ミトコンドリアの異常を調べる検査」の2つに大別されます。

筋生検（きんせいけん）に関しては、全国から1年間でミトコンドリア病疑いの患者さんおよそ200～300人分の検体が送られてきます。主に大学病院から送られてくることが多いのですが、おそらく主治医の先生がミトコンドリア病を疑い、筋生検で診断がつく可能性があると考えて検体を送ってこられているのだろうと考えています。一方で規模の小さい病院や一般病院ではそこまでの検査ができないので、経過観察をしているという場合もあるかもしれません。

医療機関の役割として、大学病院のような専門的な検査ができるところとそうでないところとでは、どこまでの検査を実施するかということが変わってきます。また、それとは別に患者さんと医師の関係性もかかわってきます。患者さんが病気の原因を探してほしいと強く希望している場合など、さまざまな要因が関係するため、「この段階でここまでの検査をしたほうがいい」ということも一概にいえない部分があるのです。

たとえば外来では、血液検査で乳酸の値が高くミトコンドリア病が疑われる状態があるものの、現在は元気なので様子を見ているという患者さんもたくさんいらっしゃいます。しかし、どのような施設でいつ・どこまでの検査を受けるべきかというような検査の指針となるものを出すこともなかなか難しいというのが実際のところです。

ですから、検査についてもやはり専門医に相談していただくのが一番よいと考えています。検査方法も進歩していますし、出てくる結果の解釈も少しずつ変わってきています。近年、特に遺伝子検査の方法が大きく進歩しているので、将来的には遺伝子の変化がより詳しくわかるようになり、確定診断がつくということも期待できます。

ミトコンドリア病の治療－治療薬は現在も研究が行われている

ミトコンドリア病の治療法は対症療法と原因療法の2つに大きく分かれます。

ミトコンドリア病の治療については、それぞれの臓器ごとのいわゆる対症療法が中心となります。たとえば難聴の場合は人工内耳が非常に有効ですし、けいれんには抗けいれん剤が効きます。また糖尿病であれば血糖降下薬やインスリンを使うことで治療が可能な症状がありますので、それぞれの専門医に診てもらい、対症療法をしっかりと行うことが大切です。

 

その一方で、病気そのものの本態がミトコンドリア機能の異常であるため、ミトコンドリアの代謝にかかわる物質やビタミン類を投与して、ミトコンドリアの機能を高めることをめざした治療も行われています。これらの治療薬については現在も研究が行われていますが、今のところ有効性が証明されているものはまだありません。

また、それ以外の原因治療としては、ミトコンドリア遺伝子の中で変異を持っているものを壊して正常なものを残すという、遺伝子治療的な方法の研究も行われています。最新の治療に関する研究については、記事2でもう少し詳しくご説明します。

• 記事1:ミトコンドリア病とは－ミトコンドリアの機能低下が糖尿病や難聴などさまざまな症状を引き起こす
• 記事2:ミトコンドリア病の治療と遺伝子をめぐる最新トピックス－薬物治療の可能性や新たな治療法について

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター メディカル・ゲノムセンター長／神経研究所 疾病研究第二部 部長／ トランスレーショナル・メディカルセンター 副センター長／病院 遺伝カウンセリング室医長・臨床検査部遺伝子検査診断室医長（併任）／東邦大学 客員教授／ 早稲田大学客員教授 ／東京医科歯科大学 連携教授／ 東京大学医学部 非常勤講師／ 信州大学医学部 非常勤講師 ／横浜市立大学医学部 非常勤講師 ／川崎医療福祉大学 非常勤講師／ お茶の水女子大学 非常勤講師

北海道大学医学部に学び、1988年からミトコンドリア病の研究を始める。1990年にミトコンドリア病の中でもっとも頻度の高いMELASの遺伝子変異を発見し、Nature誌に報告した。厚生労働省「ミトコンドリア病の診断と治療に関する調査研究班」の研究代表者を務める。

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後藤 雄一 先生国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター メディカル・ゲノムセンター長／神経研究所 疾病研究第二部 部長／ トランスレーショナル・メディカルセンター 副センター長／病院 遺伝カウンセリング室医長・臨床検査部遺伝子検査診断室医長（併任）／東邦大学 客員教授／ 早稲田大学客員教授 ／東京医科歯科大学 連携教授／ 東京大学医学部 非常勤講師／ 信州大学医学部 非常勤講師 ／横浜市立大学医学部 非常勤講師 ／川崎医療福祉大学 非常勤講師／ お茶の水女子大学 非常勤講師

http://ketogenic-diet.org/ketone/ketone-body.html　より

【脂肪が燃焼するとケトン体ができる】

ブドウ糖が枯渇した状態で脂肪酸が燃焼するとき、肝臓ではケトン体（アセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸）という物質ができます。このケトン体は脳にエネルギー源を供給するために肝臓で作られる物質です。
通常、脳はブドウ糖しかエネルギー源として利用できません。脂肪酸は血液脳関門を通過できないので、脳は脂肪酸をエネルギー源として利用できません。体はブドウ糖が枯渇したときに脳のためにエネルギー源を作らなければなりません。そこで、肝臓では脂肪酸を分解する過程でケトン体を生成するように進化したのです。
ケトン体は水溶性で細胞膜や血液脳関門を容易に通過し、骨格筋や心臓や腎臓や脳など多くの臓器に運ばれ、これらの細胞のミトコンドリアで代謝されてブドウ糖に代わるエネルギー源として利用されます。特に脳にとってはブドウ糖が枯渇したときの唯一のエネルギー源となります。
通常は、細胞が必要なエネルギー（ATP）は、グルコースが解糖系からピルビン酸とアセチルCoAを経てTCA回路（クエン酸回路）へと代謝され、さらに酸化的リン酸化によって産生されます。
一方、脂肪酸からエネルギーを産生する場合は、脂肪酸が分解（β酸化）されてアセチルCoAになり、このアセチルCoAがミトコンドリアのTCA回路で代謝されてATPを作り出します。
脂肪酸の酸化で作られるアセチルCoAの多くはTCA回路（クエン酸回路）に入りますが、絶食時などブドウ糖が少ない状況ではアセチルCoAをTCA回路で処理する時に必要なオキサロ酢酸ができないため、TCA回路が十分に回りません。そのためTCA回路で処理できなかった過剰のアセチルCoAは肝臓でケトン体の合成に回されます（図）。

図：TCA回路の最初のステップはアセチルCoAとオキサロ酢酸が結合してクエン酸になる反応で、オキサロ酢酸はピルビン酸からできるので、ブドウ糖が制限された条件では、アセチルCoAはケトン体合成へ振り分けられる。この図で長鎖脂肪酸がミトコンドリアに入る場合はL-カルニチンが必要であるが、中鎖脂肪酸の場合はL-カルニチンは必要ない。

すなわち、肝細胞では、脂肪酸が分解されてできたアセチルCoAの一部はアセトアセチルCoAになり、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA（HMG-CoA）を経てアセト酢酸が生成され、これは脱炭酸によってアセトンへ、還元されてβヒドロキシ酪酸へと変換されます。このアセト酢酸、βヒドロキシ酪酸、アセトンの３つをケトン体と言います（図）。

図：グルコース（ブドウ糖）が枯渇した状態で脂肪の摂取を増やすと、肝臓では脂肪酸のβ酸化が亢進されて生成されたアセチルCoAはケトン体の産生に振り分けられる。アセト酢酸とβヒドロキシ酪酸は血液を介して他の組織や細胞に運ばれて、アセチルCoAに変換されてTCA回路でATP産生に使用される。

脂肪酸と違ってケトン体は水溶性であるため、特別な運搬蛋白質の助けがなくても肝臓からその他の臓器（心臓や筋肉や腎臓や脳など）に効率よく運ばれ、細胞内でケトン体は再びアセチル-CoAに戻され、TCA回路で代謝されてエネルギー源となります。この際、エネルギー産生に使われるのはアセト酢酸のみで、βヒドロキシ酪酸はアセト酢酸に変換されて初めてエネルギー代謝に使用され、アセトンはエネルギー源にはならず呼気から排出されます（図）。

図：肝臓で生成されたケトン体（アセト酢酸とβヒドロキシ酪酸）は肝臓以外の組織の細胞に運ばれミトコンドリアのTCA回路と電子伝達系でATP産生に使われる。すなわち、βヒドロキシ酪酸からアセト酢酸への変換時とTCA回路での反応でNADHやFADH2に捕捉された電子は電子伝達鎖で受け渡され、最終的にATP合成酵素によってATPが合成される。

肝臓はケトン体を作り出しますが、ケトン体をエネルギー源として利用できません。肝臓はケトン体を他の臓器・組織のエネルギー源として供給するための工場で、作ったケトン体を自分で消費しないように酵素が欠損しているためです。
飢餓（あるいは絶食）時やインスリン欠乏による糖尿病などでグルコースが利用できない場合、ケトン体が重要なエネルギー源となります。脂肪酸は血液脳関門を通過できませんが、ケトン体は通過できるので、グルコースが利用できない場合の脳の唯一の代替エネルギーとなっています。
ケトン体は一部のアミノ酸からも産生されます。蛋白質はアミノ酸に分解されてから代謝されますが、アミノ酸ごとに代謝経路が異なります。アミノ酸のうち、脱アミノを受けたのち、その炭素骨格部分が脂質代謝経路に由来して、主として脂肪酸やケトン体合成に利用されるものをケト原性アミノ酸（ketogenic amino acid）と呼び、一方、TCAサイクルに入って糖産生に利用されるものを糖原性アミノ酸（glucogenic amino acid）と呼びます。アミノ酸は細胞内で蛋白合成の材料としてだけでなく、グルコースや脂肪酸が不足してエネルギー源がなくなると、蛋白質もアミノ酸に分解され、グルコースやケトン体に変換されてエネルギー産生に利用されるということです。

【インスリンの作用が正常ならケトン体は無害】

ケトーシス（ケトン症：ketosis）は血中のケトン体が増加した状態です。ケトン体のアセト酢酸とβヒドロキシ酪酸は酸性が強いので、ケトン体が血中に多くなると血液や体液のpHが酸性になります。このようにケトン体が増えて血液や体液が酸性になった状態をケトアシドーシス（ketoacidosis）と言います。
糖尿病性ケトアシドーシスは主に１型糖尿病患者に起こり、インスリンが不足した状態で脂肪の代謝が亢進し、血中にケトン体が蓄積してアシドーシス（酸性血症）を来たし、ひどくなると意識障害を来たし、治療しなければ死に至ります。
このように糖尿病の人では血液中のケトン体濃度の上昇は糖尿病の悪化を示すサインとして知られていますので、ケトン体は体に悪い物質と思われる方が多いと思います。しかし実際は、インスリンの働きが正常である限りケトン体は極めて安全なエネルギー源です。
肝細胞と赤血球（ミトコンドリアが無い）を除く全ての細胞で利用でき、日常的に産生されているからです。糖質を普通に摂っている人での血中ケトン体（アセト酢酸とβヒドロキシ酪酸の合計）の基準値は26～122μmol/lです。絶食すると数日で血中ケトン体は基準値の30～40倍もの高値になりますが、インスリンの作用が保たれている限り安全です。一時的に酸性血症（アシドーシス）になることもありますが、血液の緩衝作用によって正常な状態に戻ります。
つまり、ケトン体の上昇が怖いのは、インスリンの作用不足がある糖尿病の場合で、糖尿病性ケトアシドーシスはインスリン作用の欠乏を前提とした病態です。断食や糖質制限に伴うケトン体産生の亢進の場合は生理的であり、インスリン作用が正常であれば何の問題もないと言えます。